克莫司在中国肾移植患者中的群体药动学研究
左笑丛1,2
（1. 中南大学湘雅三医院临床药学和药理学研究所，长沙 410013；2. 中南大学药学院，长沙 410013）
摘要：目的：在成年肾移植患者中研究口服他克莫司的群体药动学模型，定量评估他克莫司的群体药动学参数，个体间和个体内变异，并鉴别导致肾移植患者口服他克莫司药动学变异的影响因素，指导他克莫司的个体化给药。方法：采集肾移植患者口服他克莫司的治疗药物监测数据及患者临床资料，并进行CYP3A4*1G和CYP3A5*3 基因分型；将得到的数据录入Excel 2003，建立数据库，再整理为NONMEM(nonlinear mixed-effect model）数据文件要求的格式；以一级吸收和消除的一室模型为基础，逐步回归法建立全量模型，再在此基础上采用逆向剔除法考察协变量对模型的影响，确定中国成年肾移植患者口服他克莫司的群体药物动力学最终模型，并进行模型验证。结果：1、共采集到167 例肾移植患者的908份治疗药物监测数据及患者临床资料。2、167 例肾移植患者中，CYP3A4*1/*1 为76 例（45.5%），CYP3A4*1/*1G 81 例（48.5%）；CYP3A5*1/*3 为72 例（43.1%），CYP3A5*3/*3
为83 例 （49.7%）.3、获得了患者的人口统计资料、生理、病理及遗传资料、合用药物资料及他克莫司血药浓度数据共计6 万余个。有体重、移植术后时间、尿素氮、尿酸、非洛地平和CYP3A4 和CYP3A5 基因型等因素进入全量模型。4、经过模型的逆向剔除后， CYP3A4*1G 和CYP3A5*3 和移植术后时间(POD) 进入了最终模型。5、在肾移植患者中，发现CYP3A5*3 和CYP3A4*1G 的基因多态性是导致表观清除率（CL/F）变异的重要因素，而移植术后时间（POD）是导致表观分布容积（V/F）变异的因素。群体典型值：CL/F 为32.4 L·h-1, V/F 为1700 L，吸收速度常数ka 固定为3.09 h-1。CL/F 和V/F 的个体间变异分别为：25.9%和66.7%。6、对模型采用自举法（Bootstrap）进行内部验证，结果表明模型有效、稳定，且具有一定代表性。结论：中国肾移植患者中的他克莫司清除率和白种人无显著差异。首次定量评估了CYP3A5*3 在他克莫司药动学变异中的作用，首次发现中国人群CYP3A4*1G 是导致他克莫司药动学变异的重要因素。他克莫司在CYP3A5*3/*3 基因型和CYP3A4*1/*1 基因型患者中的谷浓度明显高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 和CYP3A4*1/*1G、CYP3A4 *1G /*1G 基因型患者。移植术后时间（POD）是他克莫司分布容积的重要影响因素。
关键词：药理学，他克莫司，肾移植，群体药动学模型，CYP3A5*3，CYP3A4*1G􀀀
中图分类号：R96􀀀
Study on the Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Renal Transplantation Recipients
ZUO Xiaocong1,2
(1. Clinical Pharmacy and Pharmacology Research Institute,The Third Xiangya Hospital,Central South University, Changsha 410013;2. School of Pharmaceutical Sciences,Central South University, Changsha 410013)
40 Abstract: AIMS: To quantitatively evaluate pharmacokinetic parameters and variations of tracrolimus between the intra- and inter-individuals and to guide the individualized tacrolimus administration based on the identified impact factors leading to variations of pharmacokinetics of tacrolimus in adult renal transplantation patients. METHODS: Collecting blood tacrolimus
concentration data and clinical information of renal transplant patients with different CYP3A4*1G and CYP3A5*3 alleles; putting the above data into Excel 2003,building the database,then sorting the format NONMEM data file desired; basing on one compartment model of first order
基金项目：中国教育部博士基金（20110162120023）
作者简介：左笑丛(1973-),女，教授，群体药动学研究.